PRDX1：让五类 DDR 抑制剂跨过死亡阈值的基因，正常组织也在同一道线上

DDR 抑制剂到底杀得动谁？经典答案是：修复通路有缺陷的肿瘤。本文要讲的是一项 2026 年发表在 Nature Chemical Biology 的工作，O'Loughlin 等人用 32 个 CRISPRi 化学—遗传筛选给出了另一个答案：五类 DDR 抑制剂共享的决定性因素不在修复通路里，而在细胞自带的损伤负荷，由铁与过氧化物共同设定。跨过死亡阈值的门槛，正常组织也站在同一条线上。

第 1 章 五类 DDR 药共享的增敏基因，为什么没有一个来自修复通路？

本章只回答一个问题：O'Loughlin 等人的 32 个化学—遗传筛选，为什么迫使我们把 DDR 药物的疗效解释，从修复缺陷移向损伤负荷？要看清这次反转，先要把那条被它松动的基线摆出来。这条基线就是 DDR 抑制剂（DNA damage response，DNA 损伤应答抑制剂）的经典设计逻辑：肿瘤的修复通路有缺陷，药物把剩余修复能力撤掉，细胞就死。它的源头是 2005 年 4 月 14 日同期刊出的两篇 Nature 论文。Farmer 和 Bryant 两个课题组各自独立发现，BRCA1 或 BRCA2 缺陷的细胞对 PARP 抑制剂（PARPi）"出乎意料地、深度地敏感"：PARP 被抑制后，自发产生的单链断裂在复制叉处崩溃，本应由同源重组（homologous recombination，HR）接手的损伤无人修复，缺陷细胞随之死亡。两个单独都不致命的因素叠加在一起才致死，这就是合成致死（synthetic lethality）。BRCA-PARP基线

这条基线随后长成的临床现实，是理解这次反转的第二层背景。olaparib 于 2014 年 12 月、rucaparib 于 2016 年 12 月、niraparib 于 2017 年 3 月、talazoparib 于 2018 年 10 月先后获得 FDA 批准，用于 BRCA 突变的卵巢癌与乳腺癌；把时间拨到最近的全景坐标上，截至 2024 年 11 月，全球已批准六款 PARP 抑制剂，同类逻辑下的 ATR、ATM、DNA-PK、WEE1 抑制剂却一款都没获批，只有少数推进到了后期临床试验。经典解释画出的路只在一类药上走通，这本身就是反转要回答的反差。DDR全景

那个反差落到 O'Loughlin 等人的 32 个筛选上，变成一个必须正面回答的问题：如果"修复缺陷决定疗效"成立，为什么把同一逻辑推广到其余四类检查点与修复靶点时全部卡壳？他们的工作给出了一个让人不舒服的答案。他们在 A549 肺癌细胞里跑了 32 个 CRISPRi 化学—遗传筛选：用 CRISPRi（一种只敲低基因表达、不切断 DNA 的筛选工具，第 2 章细讲）平行扰动约 1.9 万个基因，分别用五类 DDR 抑制剂单药（PARP、ATR、ATM、DNA-PK、WEE1 抑制剂，各按掉 DNA 修复或检查点通路中的一环）以及四类与 PARPi 的组合处理细胞，含药培养两周后测 sgRNA 丰度，找出哪些基因被敲低后细胞更容易被杀（增敏基因，sensitizer），哪些更难被杀（耐药基因）。PRDX1轴

单药筛出的增敏基因超过 1200 个，耐药基因超过 300 个，PARPi 组合筛又追加了 300 多个增敏基因。真正值得看的不是名单长度，而是名单的交叉结构：把 32 个条件放在一起比较，只有六个基因在每一个条件下都显著耗竭，它们是 PRDX1、CDK12、MCPH1、RAD9A、RFC5、XRCC3。PRDX1轴

这份名单和直觉对着干的地方在它的性质，这正是反转的落点。六个基因里没有一个是经典综述里点名的 HR 核心成员，唯一沾边的 XRCC3 是 RAD51 的旁系同源物。领衔的 PRDX1 根本不在修复通路的谱系里，它是过氧化物还原酶 1（peroxiredoxin 1），一个专职清除过氧化氢的酶，而且筛选框架并没有预设任何氧化还原或铁稳态基因。更反直觉的是，PRDX1 的同家族成员 PRDX2 到 PRDX6 一个都没上榜：这不是过氧化物还原酶家族的普遍效应，而指向 PRDX1 独有的位置与作用方式。

从这里可以提炼这次反转指向的新解释：内源性损伤负荷（endogenous damage load）。修复能力决定细胞修不修得动，而铁与过氧化物在代谢中持续制造的损伤存量，决定了伤得有多深。如果 DDR 药物疗效的真正决定因素是后者，那么这类药的用法就要换一个坐标系来想：它们不只是对修复缺陷的肿瘤有效，而是对任何损伤负荷足够高、缓冲被撤掉的细胞有效。下图是跨条件共享命中的直接视觉证据：

图注：32 个筛选的跨条件共享结构。上方的 UpSet 图展示单药与组合筛选中显著耗竭基因的交集，中间的网络图里圆形节点是基因、方形节点是药物，红色标注的六个基因在任何条件下都被敲低显著耗竭，下方的 radar 图比较 PRDX1 与其余五个命中的 ρ 分数。值得记住的只有一件事：红色共享命中横跨所有药物条件，而领衔者是一个过氧化物清除酶。PRDX1轴

但凭什么相信这 32 个筛选？工具自身的噪音会不会制造假命中？这是下一章要回答的方法学问题。

第 2 章 凭什么相信这 32 个筛选？——不切开 DNA 的比较矩阵

先回答一个看似反直觉的选择：为什么用不切割 DNA 的工具来做 DDR 药物筛选？因为 DDR 抑制剂的药理本身就是制造损伤，抑制修复酶或检查点激酶后，细胞里的双链断裂（double-strand break，DSB）会堆积。如果筛选工具再用 Cas9 核酸酶切一刀来敲除基因，切口本身就会触发 DNA 损伤应答、激活 p53、干扰表型读数。测出来的就不是药物的效果，而是工具与药物叠加的噪音。CRISPRi 正是为这个问题设计的：把催化失活的 Cas9（dCas9）与 KRAB 转录抑制结构域融合，引导到基因转录起始位点附近，在转录层面把表达压下去，全程不产生 DNA 双链断裂。Gilbert 等在 2014 年的方法学论文里实测，dCas9-KRAB 的敲低效率达到 90% 到 99%，接近敲除，且无可检测的脱靶活性。CRISPRi奠基

工具层的另一处关键升级是库。2014 年的第一代库每基因 10 条 sgRNA，体积大、无效 sgRNA 多；2016 年的 v2 库引入"核小体感知"的机器学习模型来预测哪些 sgRNA 真正高效，把每基因压缩到 5 条 sgRNA，库更小、分辨率更高：在黄金标准必需基因上，v2 的召回率从 81.5% 升到 91.2%，命中数从 1408 个增到 2150 个。紧凑库的高活性，正是 32 个条件这种大规模网格筛选能跑下来的前提。v2库

比较矩阵就搭在这套工具上。A549 细胞稳定表达 dCas9-KRAB，转入 v2.1 库（约 1.9 万个蛋白编码基因，每基因 5 条 sgRNA），以 500× 覆盖转导，进入药物处理后维持 1,000× 覆盖，双重复铺进 9 种药物条件（5 种单药 DDRi + 4 种 PARPi 组合，另含 DMSO 对照），培养两周后深度测序 sgRNA 丰度。敲低某个基因让细胞变脆，该基因的 sgRNA 就会在药物组里显著耗竭。整个流程可以用一张图概括：

图注：32 个筛选的比较矩阵流程。约 1.9 万个基因的 v2.1 库转入 A549 细胞后，平行铺进 5 类单药加 4 类 PARPi 组合的条件，培养两周后测序，最后跨条件比较出显著耗竭的基因。关键读法是：不切割 DNA 的敲低保证了读出的表型不是工具自身制造的损伤。

这个设计的真正升级，是把"单药命中名单"变成了"跨条件共享命中"。单药筛选只告诉你某基因对某一种药重要；比较矩阵让你问一个更锋利的问题：哪些基因是所有药都绕不开的？六个共享命中正是从全部药物条件的交叉中涌现出来的。回到第 1 章那张网络图，读法应该从"谁上了名单"切换到"名单如何从矩阵结构中涌现"：UpSet 图展示的是跨条件共享的统计交集结构，contextual graph 的节点与连边是这个结构的网络化表达。

矩阵可信了，问题就落到名单本身：六个共享命中里，为什么 PRDX1 最值得展开？因为它把"修复通路之外"的线索变成了一条可以逐环验证的因果链。下一章拆这条链。

第 3 章 PRDX1 灭火、铁添柴：损伤负荷是怎么把细胞推过死亡阈值的？

PRDX1 值得展开，是因为它链起了一条完整的机制因果链。论文给出的横幅机制图把这条链的骨架一次画清：

图注：论文的机制横幅图。左路是损伤的起点：DDR 抑制剂阻止修复羟自由基造成的核碱基氧化，损伤因此积累；PRDX1 缺失时过氧化氢上升，经 Fenton 反应放大羟自由基，进一步加重 DNA 损伤。右路是铁的管理：MRGBP 与 PAX7 驱动 IREB2 表达，IREB2 经转铁蛋白受体 TFRC 与铁蛋白 ferritin 调控细胞的摄铁与储铁，三者缺失会降低游离铁、抑制 Fenton 链。PRDX1轴

链条左端的起点是 PRDX1。它是一个 2-Cys 过氧化物还原酶，两个催化半胱氨酸 Cys52 与 Cys173 组成清除过氧化氢的循环，分布在细胞核与细胞质两侧。可以把它想成灭火队员：专职扑灭代谢活动在核质里持续产生的 H₂O₂。敲低它不等于放火烧房子，而是撤掉消防队，让小火积累成灾害。下面的实验要证明两点：第一，这个活只有 PRDX1 和它的近亲 PRDX2 干得了；第二，它必须待在核质这个位置。

先说特异性和位置。用催化死亡突变体 C52S 和 C173S 做 cDNA 救回实验，证明活性依赖这两个半胱氨酸；PRDX1 与 PRDX2 的 cDNA 都能救回耐药性，PRDX3 到 PRDX6 都不行；把 PRDX3、PRDX4 人工重定位到细胞质能救回，细胞质定位的 PRDX5 不能。更关键的是小分子抗氧化剂全线失败：NAC、Trolox、抗坏血酸、谷胱甘肽、TCEP，甚至铁死亡抑制剂 ferrostatin-1，全都救不回 PRDX1 敲低细胞的耐药，好几个反而让细胞更敏感。若相关 ROS 池能被普通抗氧化剂够到，就不需要专门的酶了。这个结果把"PRDX1 在核质定点清除"钉死为不可替代的环节。PRDX1轴

核质定位还有独立的工作给出直接可视化：Moretton 等人 2023 年在 U2-OS 细胞里拍到，依托泊苷处理后核内 PRDX1 强度上升，PRDX1 缺失时核 ROS 与 γH2AX 同步升高，核内 PRDX1 强度与残余 γH2AX 的相关系数达到 0.84。顺带一提，PRDX1 缺失还会压低天冬氨酸供应，间接限制从头核苷酸合成，这是另一条旁支效应。核ROS清道夫

灭火队员撤走之后，为什么伤的是 DNA？关键在铁。要理解下一条链，先补一小节教科书：细胞里的铁不是自由流动的，它被缓冲在一个化学上可反应的游离铁池（labile iron pool，主要是与小分子配体结合的 Fe²⁺）里，这个池子的水位由 IRP-IRE 系统调节。IREB2（铁调控蛋白 2，也称 IRP2）是哺乳动物细胞里主导性的铁调控蛋白：铁缺乏时它结合到目标 mRNA 的铁应答元件（IRE）上，稳定转铁蛋白受体 TFRC 的 mRNA、抑制铁蛋白与 ferroportin 的翻译，结果是多摄铁、少储铁；铁充足时 IREB2 被降解，闸门放开。所以 IREB2 的表达量变化，直接改写游离铁池的水位。铁稳态综述

图注：细胞铁代谢的经典调控全景。图中标注了四条调节轴，其中 IRP-IRE 轴在翻译后水平调控 TFRC、铁蛋白与 ferroportin，正是 IREB2 管铁的核心机制；其余三轴分别是 NCOA4 介导的铁自噬、PHD-HIF 氧感知和 NRF2 驱动的抗氧化转录。这张图中没有 MRGBP–PAX7–IREB2 轴，它提供的是背景框架。铁稳态综述

PRDX1 论文的独有贡献，是找到了谁在控制 IREB2。第二轮上位性筛选（在 PRDX1-KO 背景下加第二个扰动，找能救回表型的基因）命中四个基因：IREB2、PAX7、MRGBP 和 WRAP53。RNA-seq 显示，敲低 PAX7 或 MRGBP 都会显著下调 IREB2，而 MRGBP 与 PAX7 互相调控，三者收敛于同一条轴。功能上，敲低这三个基因中任何一个都降低游离铁信号，都能压住 DNAPKi 诱导的 γH2AX 上升。轴于是完整了：MRGBP 与 PAX7 维持 IREB2，IREB2 经 TFRC 与铁蛋白管住游离铁。PRDX1轴

现在两股力量齐了：H₂O₂ 在积累，Fe²⁺ 在上升。它们相遇会发生 Fenton 反应（芬顿反应）：Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + 羟自由基（·OH）+ OH⁻。羟自由基是已知最活泼的活性氧，无差别氧化 DNA 碱基、抽取脱氧核糖骨架上的氢来制造链断裂，等于把普通的氧化损伤放大成高效的 DNA 破坏。论文用三组实验把这条推断链钉住：铁螯合剂 DFO（3 µM）部分救回 DNAPKi 对 PRDX1 敲低细胞的杀伤；补铁剂 FAC（1 mM）加重杀伤；用线粒体定位的 D-氨基酸氧化酶（mito-DAO）按需生成 H₂O₂，额外过氧化氢只有 IREB2 完好时才杀死 PRDX1 敲低细胞，敲低 IREB2 则救回。配合 γH2AX（组蛋白 H2AX 的磷酸化形式，DNA 双链断裂的分子警报灯）在流式中的协同升高，这套证据与"Fenton 放大内源性损伤"完全一致。措辞用"一致"而不是"证明"，因为羟自由基没有被直接测量，这是论文自己承认的边界。下图是这套证据的完整清单：

图注：支撑整条因果链的复合证据图。a 到 c 是敲低 IREB2、MRGBP、PAX7 后的 RNA-seq 散点图，三个敲低都显著下调 IREB2；d 是 FerroOrange 游离铁定量；e 是 DFO 部分救回、FAC 加重 DNAPKi 敏感性；f 和 g 是 mito-DAO 系统的竞争实验与 γH2AX 流式；h 是两株细胞系的铁水平对比，留到下一章用。读法是一句话：少铁就少伤，多铁就多伤。PRDX1轴

把整条链收起来看：PRDX1 不干了，H₂O₂ 积累；MRGBP-PAX7-IREB2 轴维持的铁池偏大，Fe²⁺ 充足；Fenton 反应把积累的过氧化物变成羟自由基，DNA 损伤存量上升。此时 DDR 抑制剂进场，把最后一道修复缓冲撤掉，细胞就跨过了死亡阈值。铁死亡研究把同样的化学机制认作铁死亡与 DNA 损伤的共同上游，这条链并不孤立。铁死亡综述

先说清一个读数前提：γH2AX 既会随 DNA 损伤上升，它的磷酸化本身也依赖 ATM 等信号通路完成，损伤再多、主刀激酶不稳，警报灯也点不亮。因此砷处理的 PRDX1-KO 体系里 γH2AX 信号减弱，不等于损伤更少，这组读数不能与前面 Fenton 链证据里"杀伤加重、γH2AX 协同升高"的流式读数直接比较。

PRDX1 的角色比"灭火队员"更重一层。Ali 等人的独立工作显示，PRDX1 敲除的细胞里 ATM、MRE11、RAD50 的蛋白量本身就下降，低剂量砷处理后 ATM 蛋白直接消失（被蛋白酶体降解，MG132 可救回），随之 γH2AX 的诱导显著减弱。PRDX1 不只是清道夫，它还像守卫一样维持着 ATM 这台 DDR 机器核心的蛋白稳定性。PRDX1-ATM

图注：HEK293 对照与 PRDX1 KO 细胞在砷处理下的 γH2AX 免疫荧光。图中网格显示 ATM（红）、γH2AX（绿）、DAPI（蓝）与合并通道，下排是核荧光定量箱线图。对照细胞在砷处理下 γH2AX 显著升高，PRDX1 KO 细胞的诱导明显减弱，说明 PRDX1 缺失让 ATM 依赖的损伤信号发不出来。PRDX1-ATM

顺着同一条线索再往外看，PRDX1 与 DDR 抑制的组合在另一个实验室的独立筛子里也出现了。Li 等人用覆盖 407 个代谢基因的 CRISPR 敲除库在 A549 里针对 ATM 抑制剂 AZD1390 筛选，PRDX1 是顶级命中；机制上他们提出一条与 Fenton 链平行的解释：PRDX1 缺失时 H₂O₂ 转而氧化修饰核糖体蛋白 RPL32 的 Cys91/Cys96，稳定 p53 进而激活 p21。作者自己在模型图上给这条通路打了问号（"Ribotoxic stress?"），它不代表已确立的机制，但说明 PRDX1 与 DDR 抑制的组合效应是多机制汇聚的。图中是两个细胞状态的对照模型：

图注：独立论文的机制示意。左（绿）是 PRDX1 充足的细胞，PRDX1 二聚体借助 Cys52/Cys172 二硫键循环清除 H₂O₂，配 TrxR/Trx/NADPH 回收，维持耐药；右（粉）是 PRDX1 缺失细胞，H₂O₂ 转而氧化修饰 RPL32 的 Cys91/Cys96，稳定 p53 并激活 p21，生存受损。图中 "Ribotoxic stress?" 是作者自带的限定，不代表该机制已被证实。ATM耐药驱动

链条至此闭合：修复被关掉时细胞死不死，取决于铁加过氧化物设定的损伤负荷，PRDX1 与铁轴是负荷的两个闸门。但下一个问题立刻冒出来：既然负荷决定生死，PRDX1 的表达量能不能直接预测谁响应？下一章的两株细胞会说：不能。

第 4 章 PRDX1 抑制后的联合用药依赖，能被单一背景基因预测吗？——H2030 与 H1703 的反差

第 3 章把结论收在背景上：PRDX1 倒下以后细胞死不死，由铁与抗氧化背景共同决定。这个结论立刻逼出一个预测问题：给定一株肿瘤，能不能用一两个背景基因直接读出它对"PRDX1 敲低 + DNAPKi"这条联合用药线的依赖？最省事的捷径是看 PRDX1 自己的基线表达，但 H2030 与 H1703 这两株肺癌细胞能排除的不是它。两株细胞对"PRDX1 敲低 + DNAPKi"的反应方向完全相反：H2030 深度敏化，H1703 只有适度响应。反差不在被敲低的 PRDX1 自己身上，而在下面的背景分子特征里：

最容易想到的单指标是 PRDX2。第 3 章已经说过，清除 H₂O₂ 这个活只有 PRDX1 和近亲 PRDX2 干得了，所以细胞还有没有备份、依赖不依赖这条联合用药线，PRDX2 表达是最自然的读法，但数据立刻把这条捷径划掉。别忘了第 3 章的主角细胞 A549：它自身也缺 PRDX2（DepMap 的 RNA 与蛋白数据都这么显示），却对 PRDX1 敲低深度敏感。把三株细胞放在一起看，PRDX2 的表达量与响应之间没有任何对应关系：H2030 高表达 PRDX2 而响应最强，A549 和 H1703 都缺 PRDX2，一个强响应、一个弱响应。所以 H2030/H1703 这对数据排除的只是 PRDX2 这一个单指标，单看 PRDX2 表达预测不了谁依赖这条联合用药线。这里要把结论读准：这组数据没有检验 PRDX1 自身基线表达的预测价值，PRDX1 表达量能不能当标志物是另一个问题，不由这两株细胞的对比回答。真正把两株细胞分开的是铁水平与抗氧化背景：H2030 是 KEAP1 突变体，NRF2 持续激活，细胞设置了很高的抗氧化基线，PRDX1 一倒，基线整体塌房，伤得最重；H1703 的问题是低铁，Fenton 底物天然不足，损伤推不过阈值。回到第 3 章复合图里的 panel h，两株细胞的游离铁差异一目了然：H2030 高、H1703 低。PRDX1轴

KEAP1-NRF2 背景还有一层直接机制牵连到铁：NRF2 本身驱动铁蛋白与 ferroportin 的转录，所以 KEAP1 突变状态同时改写了抗氧化基线与铁代谢两条线，这也是"背景分层"比单基因更可靠的由来。铁稳态综述

这一段对照检验的正是"PRDX1 被抑制后的联合用药依赖性能否由单一背景基因预测"，答案是否定的：单一背景基因不行，包括 PRDX2 这个最贴近的候选，要看谁依赖，需要的是整组背景坐标。共享不等于通用，这正是化学—遗传互作（chemogenomic interaction）与上位性（epistasis）要表达的东西。上位性的做法是给同一个基因补第二个扰动，比较双扰动与单扰动的效应差，推断基因在通路里的先后与依赖关系。第 3 章那轮在 PRDX1-KO 背景下找救回基因的双 sgRNA 筛选，本身就是一次上位性设计，它的产出（IREB2、PAX7、MRGBP）说明：PRDX1 的效应嵌在一个依赖铁与氧化还原背景的网络里，把筛选命中直接当成通用靶点，等于跳过背景分层。文献里还有一层佐证：ATM 增敏效应依赖野生型 p53，p53 突变细胞里 PRDX1 缺失带来的 AZD1390 杀伤显著减弱，p53 状态是又一个分层维度。ATM耐药驱动

所以这一章的结论不是"PRDX1 没有用"，也不是"PRDX1 自身表达不能预测"：H2030/H1703 排除的只是 PRDX2 这一个单指标，单一背景基因替代不了背景分层，铁水平、KEAP1-NRF2 与 p53 状态共同决定谁真正依赖这条联合用药线。这给临床转化提出了一个很具体的取舍问题：既然"谁响应"必须按背景分层来预测，分层坐标应该是什么，正常组织又站在哪里？这是最后一章。

第 5 章 把五类药一起推过阈值之后：治疗窗与铁—氧化还原分层标志物

把整篇主线收成一句话：DDR 药物的疗效由修复缺陷加内源性损伤负荷共同决定，PRDX1 是切入这一点的机制切口。论文的转化愿景由此成立：抑制 PRDX1，同时给五类 DDR 药撤掉同一道缓冲，理论上可以把多种肿瘤统一推过杀伤阈值。PRDX1轴

诱惑的另一面是同一条机制线。正常组织里 PRDX1 也在做同样的灭火工作，铁与过氧化物的 Fenton 化学不是肿瘤的专利。治疗窗（therapeutic window，疗效与正常组织损伤之间的间距）因此取决于一个尖锐的问题：能不能让肿瘤先于正常组织越过阈值？论文自己给出的证据形态决定了这个问题现在只能悬着：主实验全部是细胞系实验，没有异种移植或患者来源数据；羟自由基没有被直接测量，Fenton 链是推断而非观测。在把话说满之前，至少还差类器官、动物与正常细胞三关。PRDX1轴

能立刻做的，是把分层坐标转成标志物组合。按第 4 章的教训，单一基因不靠谱，需要组合来看：IREB2 表达、游离铁池、KEAP1 状态，必要时叠加 p53 状态。但要给这组铁—氧化还原坐标定好位：它是从细胞筛选里涌现出来的候选分层坐标，值得在前瞻性细胞、类器官、动物及患者队列中检验，目前还不能替代修复基因型。论文还把 32 个筛选的全部结果做成了可检索的 Streamlit 应用（ddri-screens），任何一个基因在任何药物条件下的表型都能直接查，这为把候选标志物对到具体药物提供了现成工具。

现状坐标系可以给这个方向定个位。截至 2024 年 11 月，六款获批的 PARP 抑制剂全部建立在 BRCA 缺陷背景上，其余四类 DDR 药无一获批，只有少数走到后期临床。DDR全景BRCA-PARP基线

围绕 PRDX1 轴的体内验证，目前只有一条窄缝：A549 异种移植实验里 AZD1390（20 mg/kg）达到约 63.5% 的肿瘤抑制，但那条证据走的是 RPL32-p53 旁路，不是 Fenton 链。本轴最核心的"铁加过氧化物推过阈值"在体内恰恰还是空白。治疗窗未闭合，示意图如下：

图注：治疗窗的现状示意。PRDX1 抑制叠加 DDRi 能把肿瘤推过死亡阈值，但正常组织共享同一条 Fenton 机制线，风险同源；标志物组合负责筛选获益人群，而体内验证缺口让治疗窗至今未闭合。

收尾回到最初的问题：DDR 药物成败由什么决定？经典答案是修复缺陷，32 个筛选给出的答案是修复缺陷加内源性损伤负荷，而负荷由铁与过氧化物设定。PRDX1 敲低把五类药的杀伤统一推过了阈值，这件事同时把正常组织放到了同一条机制线上。在治疗窗被体内数据钉死之前，铁—氧化还原状态只能算值得在前瞻性细胞、类器官、动物及患者队列中检验的候选分层坐标，它目前还不能替代修复基因型。这既是机制证据的落点，也是尚未完成的临床转化的起点。

参考文献

本专题引用的核心资料如下，建议深入学习时阅读原文：

1. Chemogenomic maps reveal a PRDX1-dependent iron–damage axis in the DNA damage response（O'Loughlin et al., Nature Chemical Biology 2026）— https://www.nature.com/articles/s41589-026-02312-z
2. PRDX1 protects ATM from arsenite-induced proteotoxicity and maintains its stability during DNA damage signaling（Ali et al., Oncotarget 2025）— https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12088036/
3. Metabolic dependency mapping identifies Peroxiredoxin 1 as a driver of resistance to ATM inhibition（Li/Weyemi et al., Redox Biology 2025）— https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11795153/
4. A metabolic map of the DNA damage response identifies PRDX1 in the control of nuclear ROS scavenging and aspartate availability（Moretton/Kourtis et al., Molecular Systems Biology 2023）— https://link.springer.com/article/10.15252/msb.202211267
5. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy（Farmer et al. 2005）与 Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase（Bryant et al. 2005），Nature 434 — https://doi.org/10.1038/nature03445
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10. Decoding ferroptosis for cancer therapy（Wahida/Conrad, Nature Reviews Cancer 2025）— https://www.nature.com/articles/s41568-025-00864-1