SelectBench：九款分子生成模型同场比靶点选择性，靶点越像越失手

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分子能同时抱住靶点和脱靶口袋，而生成模型只被训练去打得准

一个分子可以既牢牢贴住目标靶点，又以同样的力气贴住脱靶蛋白，于是疗效和不良反应同时出现。而今天主流的生成式分子模型只被训练去把前一半做得更牢：它们的训练目标和评测指标，都只看分子对单一靶点的结合亲和力。SelectBench 这篇基准论文把九款代表性模型放进同一套评测，回答它们在"只认目标靶点、不误伤结构相近的蛋白"这件事上到底做到了哪一步。

论文用来立论的几条行业数字说明了这不是一个边角问题。新药候选进入临床的成功率低于 10%；2010 到 2017 年的临床失败案例中，"缺乏临床疗效"与"不可控毒性"合计占 30% 到 50%；并且估计超过一半的已批准小分子药物会与 5 个以上的蛋白靶点发生相互作用，也就是多药理学（polypharmacology）。疗效来自与目标靶点的结合，不良反应常常来自与别的蛋白的结合，两者用的是同一套分子间作用力。论文对生成式 SBDD 现状的判断很直接：这类方法多数只优化小分子对单一靶点的结合亲和力，不考虑选择性这一关键方面。SelectBench

图注：图的左上角画同一个分子的两种命运：同时结合 on-target 与 off-target 时，既带来疗效也带来不良反应。右上角的 "Current generative paradigm" 一格里，输入三维口袋、经 SBDD 模型输出小分子，全程没有画出 off-target。SelectBench

分子的"一脚踏两船"不是理论上的担忧。SBE-Diff 那项工作做过一次交叉对接诊断：取 20 个对接分数最好的生成分子，让每个分子和测试集里的全部口袋逐一对接，只有 2 个分子在自己的真实靶点上拿到最高分。这个诊断用的是 Glide 打分、只有 20 个口袋，图上读不出精确数值，也不能与 SelectBench 的任何结果并列，但它把"对接分数高"和"只认一个靶点"是两件事这一点直接摆了出来。SBE-Diff

图注：左图里每条曲线是一个分子对测试集全部口袋的对接分数，按分数排序后画出，真实靶点用红色标出；右图的柱子统计每个分子有多少个口袋的分数超过了它自己的真实靶点。这张图给出的是"结合得好不等于只认一个靶点"的一手经验证据。SBE-Diff

最难的情形是结构高度相似的同源靶点对。同一家族的两个激酶之间、PARP1 与 PARP2 之间，结合口袋的形状与残基化学都很接近，一个分子能塞进其中一个，往往也就能塞进另一个。模型学到的是"什么样的分子能贴合这类口袋"，而要区分"这是哪一个口袋"，只能靠两个口袋之间那点细微差别所提供的信号。这一点是后面所有结论的支点：对接分数高不等于只认一个靶点，而现有生成模型没有被训练去区分这件事。

三条轨道各自对应一种真实的选择性问题：文献近亲靶点、药物安全面板、大规模相似口袋

先要把这篇论文的贡献形态说清楚：它没有提出新的生成模型，交付的是三套评测任务、一套跨靶点可比较的选择性指标、一条可复现的评测流水线，以及对九款代表性模型的同基准横评。把这句话放在最前面很关键，因为它决定了后面所有关于"方法"的内容都该读成评测方法，而不是某个新架构的模块设计。同一个"选择性"，在三种真实场景里长得并不一样。

图注：三个面板并列展示同一个选择性问题的三种长相：Case 标注 high overlap，取自文献里一对高度同源的 on/off 靶点；Safety 标注 ADR risks，对应药物安全相关的脱靶筛选；XL 标注 Large dataset，用数据挖掘得到的大规模合成靶点对。图中不含分子或蛋白的具体身份，也没有任何分数。SelectBench

三条轨道的规模与配对来源如下。

Task C 按口袋相似度分了档，这一档是全文结论的关键维度。相似度用 ProBiS Z 分数衡量，Z 越大表示两个口袋的结构越像：Z 小于 2 为 easy 档（9,834 对），2 到 3 之间为 medium 档（38 对），大于等于 3 为 hard 档（28 对）。easy 档在评测时取其中 100 对，由 5 个互不重叠的 20 对子集构成，恰好把 100 个测试口袋各覆盖一次。三套数据随官方仓库一起分发，评测的输入是一个分子文件，输出是选择性指标。SelectBench 仓库

在跨靶点比较之前，每个口袋的分数都得先按自身参考配体归一化

选择性不是"两个分数不一样"。要把它测量出来，必须先在同一个口袋内部把分数标准化，再跨靶点看 on 与 off 之间有没有系统性差异。论文附录里的一组正对照，把这条必要性演示得最清楚：同一批分子、同一套对接分数，只差一步归一化，结论就会从"不选择性"翻成"选择性"。

这组正对照用的是一批文献中已知的选择性配体，目标是 PARP1，脱靶是 PARP2。用原始对接分数算它们的 on 与 off 之差，平均值是 −0.033±0.502，按论文自己的方向约定，也就是负值表示偏向脱靶那一端；换句话说，这批已知的选择性配体在原始分数下被判成了不选择性。换成先按各自口袋的参考配体归一化、再算同一个差值，平均值变成 0.207±0.540，方向才回到正确的一侧。

归一化的做法是给每个口袋配一套自己的参照系。论文为每个口袋准备了 128 个类药参考配体，先算出这些参考配体在该口袋里的对接分数均值与标准差，再把候选分子的分数换算成标准分。这相当于给每个口袋定一套常模：不问你在口袋里拿了多少分，只问你比这个口袋的常规配体高出多少个标准差。原始对接分数跨蛋白本来就不可比，不同口袋的大小、残基组成、深浅都不一样，同一个分数在两个口袋里含义完全不同；先做口袋内的标准分，跨口袋的 Δ 才有意义。指标带上 z 上标，表示的就是这层归一化之后的版本。

讲解：跨靶点比分数前，先做口袋内归一化

在这层归一化之上，才轮到各种指标各问各的问题。

两套打分函数都只是代理，不是真实的结合自由能，论文在局限一节里也明确写了对接分数与预测亲和力这类常用代理可能偏离真实的实验测量。这套指标的名字来自 SBE-Diff 那篇工作对 Δ 分数的定义，但两篇论文的符号约定并不相同，数值不能跨表比较。SBE-Diff

扩散与流匹配领先自回归，但两条改进路线在相似靶点前几乎不涨分

在同一把尺子下，扩散与流匹配一类的模型整体领先自回归一类的模型；把选择性写进训练目标的做法在一对多设定上平均有增益，但一旦脱靶口袋与目标口袋结构足够接近，这些增益就退化成与普通基线持平；推理时引导能再往前推一点，而按"最差脱靶"这一严格口径，所有方法的成功率仍然接近零，难度一升就继续往下掉。

被评测的九款模型可以分成三类。扩散与流匹配一族有 DiffSBDD、DecompDiff、TargetDiff、MolForm、MolSnapper 五款；自回归一族有 Pocket2Mol 与 PocketFlow 两款；CMD-GEN 与 SpecLig 两款把选择性写进了训练目标；此外还有两种推理时引导方法（CFG 与 FKC）被叠加在三款扩散基线上。SelectBench

两条路线的机制差别可以用一句话概括。自回归模型的分子是一个原子一个原子长出来的：先预测哪些原子还能成键，再从中选一个作为焦点，然后预测新原子相对它的位置，最后决定元素种类与键型。Pocket2Mol 扩散与流匹配模型则从一团噪声出发，把整个分子一次性去噪出来。DiffSBDD

Task C 的三档散点最直接地展示了难度效应。纵轴是 SR^z_{τ=1}，即在归一化分数下至少比脱靶高出 1 个阈值单位的分子占比；横轴是分数最高的 10 个分子的平均 Δ̄^z。Easy 档的纵轴区间大致落在 0.20 到 0.32，Hard 档落到 0.08 到 0.16，整片点云随难度下移。具体数值写在附录表里：MolForm 从 0.28 掉到 0.15 再掉到 0.11，TargetDiff 从 0.26 到 0.15 到 0.11，Pocket2Mol 从 0.19 到 0.09 到 0.07。难度分档确实捕捉到了一种真实差异，而不是人为制造的区分。

图注：Easy、Medium、Hard 三张散点图并排，横轴是 Δ̄^z_top-10，纵轴是 SR^z_{τ=1}，点位颜色区分模型族、形状区分是否叠加了 CFG 或 FKC 引导，右上角区域表示更好。三档的纵轴刻度区间依次下移，说明口袋越相似、整体表现越低。SelectBench

另外两条轨道给出了同一方向的结果。Case 轨道上多数方法挤在散点图的左下角，Pocket2Mol 在五个案例上的 SR^z_{τ=1} 全是 0.00。Safety 轨道上按"平均脱靶"计算，多个设置的成功率超过 50%，看上去像是有戏；但换成"最差脱靶"这一更严口径，全部方法的 SR^{worst-mol}_{τ=1} 只在 0.00 到 0.18 之间，也就是说几乎没有一个分子能在整面脱靶面板上都站得住。

两条改进路线为什么都涨不动，机制上的代价是同一个。把选择性写进训练目标有两种做法：一种把特异性压成一个能量项，把它的梯度注入扩散的每一个采样步；另一种用天然复合物里统计出来的片段接触频率当作先验，引导潜空间的扩散。SpecLig 推理时引导不改权重，只在采样时用 on 与 off 两个口袋各跑一遍模型，把两个方向线性组合，或者用加权 SDE 加粒子重采样把轨迹拉向选择性目标分布。FKC 这些做法共同的难点在于，要排斥不期望的分布，就难免连带削掉两块分布重叠区域里的合法质量，而最像的靶点恰恰重叠最多。

图注：两行各是一个一维示例，第一列画出期望密度与不期望密度，后面三列分别是本文的似然比门控、DNG 与负提示三种构造得到的 induced target 曲线。它说明"排斥不期望分布"这个动作会连带影响期望分布的重叠区域，这正是相似口袋最难分开的原因。Specificity-Aware Steering

所以问题不在于引导强度不够，而在于"越像越分不开"这件事本身难。论文也留了余地：引导对扩散模型确有提升，CFG 与 FKC 之间没有明显优劣；报告的数字是均值加配体内标准差再跨配对平均，没有做跨模型的显著性检验，小差异不该被读成稳定优势。

结论只到"仍有很大改进空间"：代理指标、变构与多目标都还没进这把尺子

论文自己的收束语是"仍有很大改进空间"，而不是"生成模型做不出选择性分子"。一对多的安全面板设定上确实有增益，瓶颈集中在结构高度相似的同源区间。读这篇论文的正确方式，是把它当成一份"差距有多大、差在哪里"的测量报告，而不是对某类模型的最终判决。

论文自述了四条局限。当前任务没有计入变构效应（allosteric effects），也就是分子结合在活性位点之外、改变蛋白构象的情形，而现实药物发现里它很重要；合成任务只覆盖了 CrossDocked2020 的一部分，扩大规模能同时提升规模与多样性；随着打分函数的精度和效率提高，基准还可以接入更多打分函数；最后一条最关键，对接分数与预测亲和力这类代理可能偏离真实的实验测量，虽然目前它们仍是大规模筛选最实用的工具。论文还提醒，配体的质量不止于选择性、效力与可合成性，三维结合姿态的物理合理性同样重要。

把这条落差落到具体数字上，要看湿实验。PocketFlow 在 HAT1 与 YTHDC1 两个靶点上拿到了有实测活性的苗头化合物：HAT1 的 H9 的 IC50 是 72.36±8.03 μM；YTHDC1 的 Y3 的 IC50 是 32.60±2.72 μM，结合模式由 X 射线共晶结构（PDB 8k2e）确认。同一项工作里，Y3 对 YTH 家族同源蛋白的 IC50 全部大于 1000 μM，说明真实世界里同家族的选择性确实存在。但整体活性停在微摩尔量级，距离成药所需的纳摩尔级还差三个数量级。这些数据来自另一篇论文，既不能支持也不能反驳 SelectBench 的任何数值，只能用来校准计算指标与真实活性之间的距离。PocketFlow

同期进展说明这不是一家之言。同月发表的 PMO-Dock 是一个面向分子优化、把特异性单独立成一类任务的基准，它严格分开开发任务与测试任务，结论是四种被评方法没有任何一个全面占优。PMO-Dock 一份覆盖到 2026 年 9 月的领域综述清点了 82 个分子生成方法，把化学质量、构象保真度、靶点特异结合分成三层来评，却没有任何一条以脱靶或选择性为对象的评测轨道。分子生成综述

所以这篇论文真正推动的，是把"选择性"从一句口号变成可复现的测量问题。它给出的判断也清楚：瓶颈不在谁的分数更高，而在口袋相似度这一维度本身，以及对接分数这类代理指标与真实活性之间的落差。想深入可以读原文：On the Selectivity of Generative Models in Structure-Based Drug Design（arXiv:2610.24124）。

参考文献

1. Rajaonson E. M., Lee J., Chau W., Aspuru-Guzik A., Sanchez-Lengeling B., Beaini D., Neklyudov K., Skreta M. On the Selectivity of Generative Models in Structure-Based Drug Design（SelectBench）. arXiv:2610.24124. https://arxiv.org/abs/2610.24124
2. SelectBench 官方代码与数据仓库. https://github.com/lovetaro/selectbench
3. Gao B., Ren M., Ni Y., Huang Y., Qiang B., Ma Z.-M., Ma W.-Y., Lan Y. Rethinking Specificity in SBDD: Leveraging Delta Score and Energy-Guided Diffusion（SBE-Diff）. arXiv:2403.12987 / ICML 2024. https://arxiv.org/abs/2403.12987
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