TorchCraft：反着用结构预测器，造出的结合分子实验一测就粘上靶点

给靶蛋白造一把能粘住它的钥匙，为什么这么难

结构预测器天生只会做一道题：给它氨基酸序列，它回答会折成什么三维结构。TorchCraft 这篇论文把题倒过来出：给它一个靶蛋白，问它什么序列能折出一个刚好贴上去的分子。整篇的主问题也就此定下：TorchCraft 如何把预测器变成一台能设计 binder（结合分子）的引擎？倒着出题不算新鲜，新鲜的是这道题一个解法撑起四种题型，而且做出的答案拿进实验室，八个靶点全粘上了。

预测器怎么会回答这道倒题？要回答它，先看 binder 为什么难；下一节再回到它如何被反过来用。想象一家药企的立项会，研究员指着屏幕上的蛋白质说：我们要给这个靶点配一个能粘住它的分子。这样的分子就是我们说的 binder，是抗体药、CAR-T 疗法和诊断探针的共同起点，也是新药研发里失败率最高的环节之一。靶蛋白在细胞表面有自己的形状和电荷分布，你要造的分子必须刚好贴进它的结合位点，贴得紧、贴得准。过去几十年，这一行靠的是大规模筛选：计算机打分筛一遍，实验室再测一遍，命中率常常只有个位数百分比，说"筛几千个候选碰运气"并不夸张。这里要先分清一件事：binder 设计不是把蛋白质从头设计一遍，而是给一个既定的靶蛋白配一个能粘住它的分子。靶子是死的，分子是活的，难度全在这个"配"字上，因为真正能用的结合位点往往只有巴掌大的一块。

在把这台引擎造出来之前，AI 已经在这道题上交过几版答卷，每版都把分数线往上抬。2023 年的 RFdiffusion 把扩散生成带进 binder 设计，在 5 个真实靶点上做到约 19% 的实验命中率。所谓实验命中，是真的把设计合成出来、拿到实验室测结合；论文评估这个成绩比 Rosetta 时代的设计高出约两个数量级，最好的流感血凝素 binder 亲和力达 28 nM。纳摩尔（nM）是亲和力的常用单位，数值越小结合越强。RFdiffusion 2024 年 Google DeepMind 的 AlphaProteo 更进一步：7 个靶点成功率从 9% 到 88%，IL-7RA 上的最佳设计亲和力达 82 pM，亚纳摩尔级。AlphaProteo 但 AlphaProteo 的源码和权重都不公开，是不可复现的闭源黑盒。这些靶点本身也不是学术玩具：PD-1/PD-L1 是免疫治疗的核心开关，VHH 是已经在临床获批的抗体格式，环肽里也有环孢素这样的老药。

2026 年 9 月上 arXiv 的 TorchCraft 给出了自己的答卷，而且选了几乎相反的路。它不训练任何新模型，而是把现成的 AlphaFold 3 反着用：让 binder 序列当可调变量，沿梯度一路改到 AlphaFold 自己"认为"结合得最好的位置。论文的承诺很具体：一个引擎覆盖 minibinder（小型从头设计的结合蛋白）、框架条件 VHH（纳米抗体）、环肽、含配体口袋的蛋白四种格式；实验测试的序列直接从算法输出端进试管，不做任何 post hoc（事后）重设计；八个湿实验靶点全部测出结合。TorchCraft

这里藏着一个反常的事实：一个只会"预测"的 AI，凭什么能倒过来"设计"？能预测结构，不等于能造出会结合的分子。下面两节先把这件事讲透。

把 AlphaFold 倒过来：从预测结构到反着造分子

AlphaFold 这类结构预测器解决的是正向问题：给定氨基酸序列，输出它折叠后的三维坐标。这个方向从 2021 年的 AlphaFold 2 起就基本解决了。2024 年 5 月发表在 Nature 上的 AlphaFold 3（AF3）做的不是精度又涨了几个点，而是视野变了：它把蛋白质、小分子配体、核酸、共价修饰统统纳入输入，直接预测复合物里每个原子的坐标。AF3 能输出任意化学组分的原子坐标，这是后文一切的前提：binder 设计要碰的不只是蛋白质，还有配体口袋、环肽这类非标准骨架。

图注：AlphaFold 3 架构总览。左上是 48 层 pairformer 主栈，把输入的 pair 表征和 single 表征层层精炼；右上是扩散模块，直接以原始原子坐标为去噪目标；左下是训练设置（mini-rollout 与 confidence head），右下是按结构类型分解的训练曲线。AF3

两个结构性升级值得记住。第一，AF2 的 Evoformer 同时维护序列比对（MSA）和 pair 两套表征，AF3 把它合并成更轻的 pairformer。第二，也是更关键的，AF3 扔掉了 AF2 那个只懂氨基酸的结构模块，改用扩散模块直接预测原子坐标，天然容纳任意化学组分。基准测试上，AF3 对蛋白-配体的预测显著优于经典对接工具 Vina（P = 2.27 × 10⁻¹³），蛋白-蛋白界面显著优于 AlphaFold-Multimer 2.3，抗体-抗原界面的提升尤其显著（P = 6.5 × 10⁻⁵）。AF2 只吃蛋白质序列，这决定了反演 AF2 造出来的只能是纯蛋白 binder，而反演 AF3 才有机会碰小分子和修饰。这份全原子视野为什么能反传？pairformer 是标准的 transformer 主干，扩散模块是可微的去噪过程，整条链路对输入可求导，梯度才能一路流回 binder 序列。可求导，是后面一切反演工作的地基。

"把预测器倒过来"在做法上分三条路，先分清它们。第一条是正向预测，就是 AF 本身。第二条叫逆向折叠（inverse folding），代表是 ProteinMPNN：给定一个已经存在的骨架，问什么样的氨基酸序列能稳定折成这个骨架。它干得相当出色，在 402 个测试骨架上的天然序列恢复率达到 52.4%，是传统方法 Rosetta 的 1.6 倍；但它解决的是"骨架到序列"这一步，骨架本身从哪来，逆向折叠不回答。ProteinMPNN 第三条就是 TorchCraft 走的预测器反演：把靶蛋白钉死在输入里，把 binder 序列当作可训练变量，让"序列 → 结构 → 结合分数"整条链路可求导，然后沿梯度把序列往分数高的方向改。这条路线在文献里也叫 hallucination（幻觉）：网络在凭空"想象"一个自己觉得合理的分子。打分者还是那个只会预测的 AI，但梯度的方向把它从"预测器"变成了"设计引擎"。

第三条路和第二条路最容易混，区别要单独说。逆向折叠的前提是"骨架已经存在"，所以扩散生成范式的典型流水线是 RFdiffusion 先造骨架、ProteinMPNN 再填序列，两步走完还要后处理；预测器反演则从第一天起就让序列和结构一起演化，靶蛋白固定，binder 序列和它折出来的结构在每轮迭代里都被重新预测。RFdiffusion 换句话说，反演路线宣称要省掉的那一步，正是旧范式的标配环节。至于为什么选 AF3 而不是别的预测器，答案藏在权重里：AF3 的预训练权重需要向 DeepMind 申请，这让开源复现的 Boltz 系列成了很多人的事实替代，也让"用 AF3 权重做设计"这件事本身有了工程门槛。

前人的两条路都差最后一步

反演这条路上，TorchCraft 之前已经有两代作品，各自证明了一个结论：反演真能造出实验可用的 binder，但都差最后一步。

第一代是 2025 年 8 月发在 Nature 上的 BindCraft。它反演 AlphaFold 2 multimer：把随机 binder 序列接在靶蛋白后面，跑一遍 AF2，把设计损失（界面接触、binder 置信度等）反传回序列，迭代几百步。12 个有挑战性的靶点，湿实验命中率从 10% 到 100%，平均约 46%，多数设计达到纳摩尔亲和力。具体数字不是孤例：PD-1 上最好的设计亲和力低于 1 nM，IFNAR2 上是 260 nM。BindCraft 还量化了"新不新"：设计界面相对已知蛋白质互作面的 TM 分数平均只有 0.15，说明这些结合方式不像是在背诵旧相互作用。BindCraft

图注：BindCraft 设计管线。上半是流程：靶蛋白进 AF2 multimer 循环反演，产出设计后经 MPNNsol 重设计、再经 AF2 monomer 循环过滤；下半是 12 个挑战靶点的命中数（蓝色框中是成功数/测试数）与最佳 Kd（黄色框为实测，橙色框为估计值）。BindCraft

注意图里被 TorchCraft 视为"要省掉的步骤"的那两环：MPNNsol 后处理和 AF2 monomer 过滤。AF2 反演出来的序列经常表达不出来或可溶性差，所以 BindCraft 每一条成功轨迹都要让 MPNNsol 把核心和表面残基重写一遍，再让 AF2 monomer 过滤并做 Rosetta 能量最小化，才敢送实验室。"反演 + 后处理"是它的一步半范式。更微妙的一脚在论文的补充材料里：BindCraft 作者亲手试过把 AF3 当最终过滤器，结果发现 AF3 过滤仍然留下大量假阳性。"拿 AF3 当筛子不够用"这个结论，几乎是在给后来者指路：把它当引擎来反演，而不是当过滤器。

第二代是 2025 年 4 月的 BoltzDesign1。它把反演搬到 Boltz-1（AF3 的开源复现）上，往小分子、DNA、金属离子、磷酸化和糖基化修饰这些非蛋白靶点扩张。一个关键工程决策是：梯度在 distogram（残基间距离分布）和 Confidence 模块处截断，根本不穿过扩散模块，因为反传 200 步去噪又贵又不稳定，还有梯度消失的风险。它还把 LigandMPNN 保留为可选后处理，论文报告的最好结果恰恰依赖这条后处理路径。代价是梯度永远看不到真实的原子坐标。BoltzDesign1 而且它的验证全部是 in-silico，也就是只在计算机里跑，没有任何湿实验数字。

两代前作合起来，正好给 TorchCraft 留出一条切入缝：有没有人在"最强预测器 AF3、端到端穿过扩散模块、一个引擎统一多种格式、湿实验直接验证"四个条件同时成立的方向上做过？没有。这就是论文的出发点。

冻结预测器，只训练序列本身

TorchCraft 的方法可以拆成三件套。第一件是 TorchFold：AF3 架构的复现实现，装上预训练 AF3 权重，全程冻结。这里要澄清一个容易说错的点：TorchFold 不是 AF3 本体，它是把 AF3 架构搬到开源地盘（GPU 和华为昇腾 NPU 双栈都支持）的工程实现，论文借用其权重来跑。TorchX 它本身也不是纸面模型：项目页显示，TorchFold 经过两轮序列对蒸馏，在抗体-抗原结构预测基准 FoldBench 上的成功率从 34.0% 提升到 70.1%。被反演的对象靠谱，反演出来的设计才敢信。

第二件是可训练的 logit 矩阵 L。矩阵的行是可编辑的序列位点，列是 20 种标准氨基酸，每个元素是"这位点用哪种氨基酸"的原始打分。整个框架里，唯一被梯度更新的就是 L。正向：L 变成序列表示，喂进冻结的 TorchFold，得到预测结构和结合分数；反向：任务损失对 L 求梯度，更新 L，TorchFold 一个权重都不动。这就是它与端到端训练的本质区别：不是新训一个世界模型，而是要现成的世界模型，只改"卷子"。

把 TorchFold 想成一位眼光挑剔的考官，这个类比和算法结构是对得上的。正向过程是交卷：你拿当前候选序列去考，考官根据折叠质量和结合好坏打分，分数在论文里就是接触、PAE（成对误差期望）置信度这类可微指标。反向过程是改卷：把分数对序列求导，沿梯度把序列改到考官的满意度最高。整个过程中考官的评判标准一丝不变，变的只有卷子本身；而且"改"不是碰运气，是每一步都往分数单调上升的方向走。这套"冻结评分者 + 唯一可调变量 + 梯度上升"的结构，正是预测器反演的全部秘密。

第三件是任务特定配置。同一个优化循环，靠改变可编辑位点、分子约束、损失项和阶段安排，来驱动四种差异巨大的任务。换任务就是换配置，引擎一行不用改（下表取自论文 Table S1）。

序列从连续到离散，是这套方法最容易翻车也最讲究的一环。论文用四阶段 schedule 控制：Stage 0 把序列表示成 softmax 软概率，Stage 1 让原始 logit 和软概率按比例混合，Stage 2 逐步降低温度让分布变尖锐，Stage 3 用 straight-through 技巧直接做离散解码。TorchCraft 直觉上像捏橡皮泥：先把序列当成一团柔软的连续概率捏来捏去，让梯度顺畅流动，最后一格一格凝成 20 种氨基酸的离散选择。一步到位切成离散会杀死梯度，这个渐进过程是整条优化能跑起来的钥匙。表里 minibinder 那行权重 5 的"氨基酸组成"也值得一句：组成正则化把序列的残基分布拉向接近 ProteinMPNN 重设计样本的平均水平，论文报告它同时提升了预测的结构置信度和 PDGFRβ 这一个 minibinder 的表达率。

图注：TorchCraft 框架总览。左侧靶蛋白（可加非蛋白分子）作为 context 输入冻结的 TorchFold；中间序列表示从连续 logit 走向离散序列；右侧按任务给出可编辑位点、分子约束、损失项和 schedule，分别驱动 minibinder、框架条件 VHH、环肽、配体口袋蛋白四种任务。TorchCraft

TorchCraft 和前代最关键的分歧在扩散模块上。BoltzDesign1 选择绕开它，TorchCraft 选择端到端穿过它。穿过去的代价是算力：反传经过扩散去噪非常重，论文的建议是 batch size 2 配梯度检查点（用显存换计算），再配合构象生成并行、缓存和 NPU 融合注意力来压。换来的是梯度第一次能直接看到"真实原子坐标层面的误差"，而不是 distogram 的近似。这是全篇最值得记住的取舍之一：前人绕路省下的算力，正是它决定花掉的部分。最后补一句为什么"只更新 L、不训练模型"本身是个卖点：权重不动，意味着优化过程不会把世界模型改坏，也意味着任何拿到代码和权重的人，跑出来的就是论文同款结果。可复现性从方法层面就有了保证。

实验说话：八连中，但边界要划清

先说硬证据。minibinder 任务，每个靶点从约 3,000 个候选池里挑代表设计送去测 BLI（生物层干涉），四个靶点 4/4 命中：IFNAR2 的表观解离常数 Kd 是 60.2 nM，IL-7Rα 是 8.55 nM，PDGFRβ 是 2.04 nM，PD-L1 是 23.3 nM。Kd 是度量结合强弱的行规指标，数值越小结合越紧。关键在流程：测试序列直接从 TorchCraft 输出端进 BLI，中间没有 ProteinMPNN 重写。作为对比，BindCraft 的每一条成功轨迹都离不开 MPNNsol，这是两代方法最干脆的差别。TorchCraft BindCraft 面板 (c,d) 还回答了"是不是只会抄 PDB"的问题：靶点对齐的 Cα RMSD 聚类显示候选结合构象彼此分散，与 PDB 里已发表的相互作用对不上号，说明其预测结合构象与所比对的已发表 PDB 相互作用不同；这支持构象新颖性，但不能单凭此排除训练数据记忆。

图注：minibinder 结果。左上 (a) 是 IFNAR2、IL-7Rα、PDGFRβ、PD-L1 四个靶点的预测复合物与 BLI 测量，标注各自 Kd；(e) 展示氨基酸组成正则化的效果；(f) 是 12 个蛋白靶点上的计算 pass rate 对比（TorchCraft 对 BoltzGen、RFdiffusion，按 75/120/160/200 残基长度聚合）。TorchCraft

图 (f) 的计算 pass rate（通过率）是最容易误读的地方，论文自己在 Discussion 里警告过：评估器得出的 pass rate 敏感于打分模型，不能当作实验成功率。读这张图要带两层意思：它在和 BoltzGen、RFdiffusion 的对比中占优，用的评估是 TorchScore，即同一套 AF3 权重给各方结构打分、不重新折叠序列；但它只是计算的通过率，不是实验室的命中率。

VHH 是更难的一条线。VHH 是纳米抗体，结合特异性主要由三个 CDR loop（互补决定区）决定，而框架区直接决定成药性和稳定性。TorchCraft 把框架锁死，只让三个 CDR 变异，再用 CDR-restricted IgLM 引导：对每个 CDR，用框架加其余两个 CDR 做上下文，让 IgLM（抗体序列语言模型）只对可编辑 loop 提意见。引导的收益直接可见：序列的 IgLM 对数似然更贴近天然抗体分布，发育性（TNP）和人源化（humanness）分数也更高。四个靶点 4/4 命中：BHRF1 是 24.3 nM，EFNA5 是 122 nM，PDGFRβ 是 268 nM，S100A4 是 354 nM。

图注：框架条件 VHH 设计。左上 (a) 是 BHRF1、EFNA5、PDGFRβ、S100A4 的预测复合物与 BLI 测量及 Kd；(b) 是 CDR-restricted IgLM 引导示意；右列 (i) 是 15 个靶点上的计算 pass rate 对比（TorchCraft 对 RFantibody、BoltzGen、Germinal）。TorchCraft

最有意思的边界藏在数字里：24.3 到 354，同一个方法在同类靶点上走出了约 15 倍的跨度。354 nM 在 BLI 上只能算弱结合，把它当"全部强结合"就是误读。这也点出框架条件设计的现状：能命中，但亲和力分布还很宽，离抗体特化方法还有距离。两类蛋白 binder 的八个 Kd 汇总如下。

数字要放在坐标系里读。AlphaProteo 的最佳 Kd 分布是亚纳摩尔级，IL-7RA 设计达 82 pM；TorchCraft 的纳摩尔数字并不在同一个量级。它的价值不在单点刷新纪录，而在"开源、统一、免后处理的引擎能稳定拿到纳摩尔级 binder"这件事本身。AlphaProteo

实验边界也要划清楚：环肽任务的 8 个靶点（MCL-1、MDM2、PD-L1 等）只有计算 benchmark，评估覆盖 head-to-tail 和二硫键两种成环模式，与 BoltzGen、RFpeptides 对比；小分子任务的 10 个配体（ATP、SAM、FAD 等）只有 AutoDock Vina 对接加 Boltz-2 亲和力评估。论文自己承认，结合测量并不能验证预测界面的准确性。另外"免后处理"不是把 ProteinMPNN 拉黑：论文在计算 benchmark 里仍把重设计当作对照选项，只是湿实验测试序列不经过它。还要记住实验体系的差别：minibinder 在无细胞体系表达，VHH 在 CHO 细胞里表达。所以严格说，这篇论文"实验一测就粘上"的靶点是 8 个蛋白靶点（4 minibinder + 4 VHH），环肽和小分子还在计算阶段。

它站在哪里：同代版图、为什么值得读，边界在哪

把 2025 到 2026 年的反演版图铺开，TorchCraft 的位置就很清楚了。DREAM 走开源 Boltz-2 加单步去噪代理，把 200 步的扩散轨迹换成一步估计，梯度照常流回序列，从而把化学词汇从 20 种标准氨基酸扩到 55 种（含 D-氨基酸和磷酸化等修饰），专攻环肽；DREAM BindEnergyCraft 在 BindCraft 的框架里把 ipTM 目标换成能量函数 pTMEnergy，让梯度在界面上覆盖更广，8 个靶点上 7 胜（全部计算机内评估）；BECraft Boltz-2 给开源侧补上了亲和力 head（FEP+ 四靶点 Pearson 0.66，比自由能模拟快千倍以上），成为开源反演路线的底座；Boltz-2 AlphaProteo 稳坐闭源亚纳摩尔 SOTA，架构不公开、不可复现，而且它的论文只覆盖单体式 binder 这一种格式，不含抗体框架、环肽和配体口袋。

这里有一条分水岭，但要拆成两个轴看，不然会读出矛盾。第一个轴是被反演的预测器从哪来：TorchCraft 站的是 AF3 谱系，这条线的关键词是预测器的能力与权重来源。AF3 的官方预训练权重需要向 DeepMind 申请才能拿到，这正是开源复现的 Boltz 系和 TorchFold 存在的现实原因。第二个轴是设计引擎本身谁拿得到：TorchCraft 的代码、TorchFold-AbAg 权重、GPU 与昇腾 NPU 双栈实现全部以 MIT 协议公开，训练与推理代码在 GitHub、权重与数据在 HuggingFace，连在线 Web Server 都有。TorchX 可复现性的判断因此落在第二个轴上：代码和权重都在明处，任何拿到的人都能把论文同款流程重跑一遍，跑出来是同一套引擎的结果。闭的是预测器原始权重的出处，开的是整个设计引擎，两件事并不矛盾。坐在这个位置上，它同时占了"最强预测器的端到端反演"和"四种格式统一"两个独有位置。它同时段的直接前作已经证明过 AF2 反演能出湿实验 binder，但 TorchCraft 是把"八个湿实验靶点全部测出结合"与"统一引擎免掉 post hoc 重设计"做到一起的，这个组合在同时段的反演工作里是独一份。

但边界决定它能被信任到什么程度。第一，化学词汇只有 20 种标准氨基酸，DREAM 的 55 种残基是它够不到的天花板。第二，端到端反传 AF3 扩散模块的算力成本摆在那，batch size 2 是课题组自己的建议，不是轻松跑得动的配置。第三，环肽和小分子只有计算评估，没有湿实验。第四，VHH 亲和力从 24.3 到 354 nM 的悬殊跨度，说明框架条件设计远没到省心的程度。第五，论文没有跟 BindCraft、RFdiffusion、AlphaProteo 做过湿实验的头对头，纳摩尔级别的相对位置只能靠文献坐标描。第六，更大更难的靶点还在射程之外：跨膜蛋白、多结构域复合物、无序蛋白上的泛化能力，论文没有碰，也没有提。

TorchCraft 把"反着用结构预测器"从单靶点演示做成了统一、开源、带湿实验的引擎，这是它在这一站的分量。但反过来看，它更像这条路上的一个驿站而非终点：化学广度、算力门槛、跨方法公平比较都还开着口。下一次有人问"一个只会预测结构的 AI 能不能当设计引擎"，答案已经从"理论上可以"变成了"有人在八个靶点上用实验回答过：能，而且免费开源"。

想深入读原文：TorchCraft: Unified binder design by inverting an all-atom structure predictor（arXiv:2609.19770）

参考文献

1. TorchCraft: Unified binder design by inverting an all-atom structure predictor（arXiv:2609.19770） https://arxiv.org/abs/2609.19770
2. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3（Nature 2024） https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
3. One-shot design of functional protein binders with BindCraft（Nature 2025） https://www.nature.com/articles/s41586-025-09429-6
4. BoltzDesign1: Inverting All-Atom Structure Prediction Model for Generalized Biomolecular Binder Design（bioRxiv 2025.04.06.647261） https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.04.06.647261v1
5. Boltz-2: Towards Accurate and Efficient Binding Affinity Prediction（bioRxiv 2025.06.14.659707） https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.14.659707v1
6. To Predict is to Design: Unlocking Generative Capabilities in All-Atom Structure Predictors via Geometric Score Distillation（bioRxiv 2025.12.23.696242） https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.23.696242v1
7. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion（Nature 2023） https://www.nature.com/articles/s41586-023-06415-8
8. Robust deep learning-based protein sequence design using ProteinMPNN（Science 2022） https://www.science.org/doi/10.1126/science.add2187
9. BindEnergyCraft: Casting Protein Structure Predictors as Energy-Based Models for Binder Design（arXiv:2505.21241） https://arxiv.org/abs/2505.21241
10. De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo（arXiv:2409.08022） https://arxiv.org/abs/2409.08022
11. TorchX 官方项目主页（TorchFold + TorchScore + TorchCraft） https://torchx-cpl.github.io